涡流空化强化载药壳聚糖微球制备效果初探

刘宝彪1,2,3,张昆明1,2,3,黄永春*1,2,3,黄承都1,2,3,杨 锋1,2,3,任仙娥1,2,3

(1.广西科技大学 生物与化学工程学院,广西 柳州 545006;2.广西糖资源绿色加工重点实验室(广西科技大学),广西 柳州 545006;3.广西高校糖资源加工重点实验室(广西科技大学),广西 柳州 545006)

摘 要:为探讨涡流空化强化载药壳聚糖微球的制备效果,研究传统离子凝胶法制备壳聚糖载药微球的最佳工艺,了解空化强化制备的载药微球的体外释放规律,在单因素试验的基础上,通过四因素三水平的响应面分析法研究了壳聚糖质量浓度、甲基异噻唑啉酮(MIT)浓度、三聚磷酸钠(TPP)质量浓度、搅拌转速对壳聚糖抗菌微球包封率的影响.结果表明,响应面法优化的最佳工艺为:壳聚糖质量浓度 3.5 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L,TPP 质量浓度 2.5 g/L,搅拌转速1 500 r/min,搅拌时间20 min,载药微球包封率为37.64%;在此基础上,涡流空化20 min,涡流空化出口压力0.3 MPa时,微球的包封率达50.33%,比传统法优化后制备微球的包封率高了12.69%;涡流空化制备的载药微球在体外释放60 h后,MIT的累积释放量达78.79%.与传统离子凝胶制备方法相比,涡流空化能有效提高壳聚糖微球载药的包封率.

关键词:涡流空化;壳聚糖微球;包封率

0 引言

水力空化是指当液体内部分压力低于饱和蒸汽压时,液体内部或液固界面上蒸汽或气体空穴 (空化泡)的形成、发展和溃灭过程[1-2].空化泡在随液体流动时溃灭的瞬间会在其周围狭小的空间范围内产生高温(1 000 K~5 000 K)、瞬时高压(1 MPa~50 MPa)等极端环境效应,并伴有强烈的冲击波、微射流和剧烈湍动等机械效应,同时水溶液中可产生羟自由基等活化效应[3-4],这些效应可用于强化物理过程和化学过程.如,已有报道利用水力空化强化破乳加工过程[5]、油-醇的非均相混合制生物柴油[6]、高酸油脂脱酸[7]、酯交换反应[8]、高级脂肪酸-醇不互溶体系的酯化反应[9]、有机物降解[10]等有明显的效果.涡流空化作为水力空化方式之一,迄今为止鲜见其用于强化制备壳聚糖微球的研究报道.

壳聚糖作为天然生物资源具有优异的生物相容性和可降解性,且安全无毒,并具有抗菌、保鲜和防腐的作用,其作为功能活性物质和药剂的载体,可起到控制药物释放、延长药效、降低毒副作用等功效[11-12].壳聚糖微球载体的制备是壳聚糖资源高值化加工与利用的研究热点之一,并在食品、生物和医药领域作为活性载体用于负载一些有价值的多肽、蛋白质、氨基酸、维生素和抗癌药物等[13-14].目前,壳聚糖微球的主要制备方法包括乳化交联法、凝聚-沉淀法、喷雾干燥法和离子凝胶法等,其中离子凝胶法在实际制备中利用壳聚糖经质子化后带正电的氨基与带负电的物理交联剂聚阴离子,二者通过静电作用发生物理交联,制备的壳聚糖微球存在机械强度低、易粘连、药物负载率低等问题[11].同时针对离子凝胶法制备壳聚糖微球工艺的研究较少,而且国内外学者大多采用传统的机械搅拌方式,采用其他的辅助技术较少.甲基异噻唑啉酮(MIT)在杀菌和防腐方面具有高效的优点,并且耐热、在水中易溶解,可以有效抑制细菌、真菌、霉菌及霉菌的生长[15].

为能够同时发挥壳聚糖与抗菌药物的抑菌性能,本试验以甲基异噻唑啉酮作为负载抗菌药剂,采用离子凝胶法制备壳聚糖微球.在单因素试验的基础上,采用Box-Behnken试验设计优化传统离子凝胶法制备壳聚糖抗菌微球工艺;在传统优化工艺的基础上,结合涡流空化用于制备壳聚糖微球,并将其与传统制备工艺进行比较,以期为壳聚糖微球的强化制备提供一种新方法.

1 试验部分

1.1 实验原料与方法

1.1.1 实验原料

壳聚糖(脱乙酰度为87%),购自上海市卡博工贸有限公司;冰乙酸,三聚磷酸钠(TPP),均为分析纯(AR),购于成都市科龙化工试剂厂;甲基异噻唑啉酮(MIT),质量分数10%,购自湖北巨胜科技有限责任公司.

1.1.2 仪器与设备

1/2DW-750型高压涡流泵 (浙江奥龙科技开发有限公司),Cary 60紫外分光光度计 (美国Agilent Technologies公司),ZNCL-TS型磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司).

1.2 试验方法

1.2.1 传统离子凝胶法制备壳聚糖微球

称取一定质量的壳聚糖溶解于100 mL 1%的乙酸溶液中,控制溶液pH为3.0;然后将不同浓度的50 mL MIT溶液与不同质量浓度的40 mL TPP溶液充分混合均匀,在一定转速的磁力搅拌下将其加入到溶解的壳聚糖溶液中,并连续搅拌20 min,制得载MIT药物的壳聚糖微球.

1.2.2 涡流空化强化实验装置与流程

涡流空化装置如图1所示[16].将配置好的壳聚糖溶液倒入涡流空化实验装置的料液贮槽(1)中,开启涡流泵(4),通过调节阀门(2)控制涡流泵的进口压力和出口压力,并通过压力计(3)分别监测涡流泵的进口压力、出口压力,同时开启冷凝水通过恒温水槽,控制反应温度保持在25℃,在达到所需的涡流出口压力后,将MIT溶液和TPP溶液二者的混合溶液加入到料液槽(1)中,每隔一段时间在料液槽中可收集经涡流空化强化制备得到的载MIT药物的壳聚糖微球.

1.2.3 单因素试验

1.2.3.1 壳聚糖质量浓度对载药壳聚糖微球包封率的影响

实验保持搅拌转速1 300 r/min,MIT浓度0.50 mmol/L,TPP 质量浓度 2.0 g/L 不变,以壳聚糖质量浓度分别为 1.0 g/L,2.0 g/L,3.0 g/L,4.0 g/L,5.0 g/L 进行实验,探讨不同壳聚糖质量浓度对载药壳聚糖微球包封率的影响.

1.2.3.2 MIT 浓度对载药壳聚糖微球包封率的影响

实验保持搅拌转速 1 300 r/min,壳聚糖质量浓度 3.0 g/L,TPP 质量浓度 2.0 g/L 不变,以 MIT 浓度分别为 0.10 mmol/L,0.125 mmol/L,0.25 mmol/L,0.50 mmol/L,1.0 mmol/L 进行实验,探讨不同 MIT 浓度对载药壳聚糖微球包封率的影响.

1.2.3.3 TPP质量浓度对载药壳聚糖微球包封率的影响

图1 水力空化实验装置流程图
Fig.1 Schematic presentation of the experimental set-up for hydrodynamic cavitation

实验保持搅拌转速 1 300 r/min,壳聚糖质量浓度 3.0 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L 不变,以 TPP 质量浓度分别为 1.5 g/L,2.0 g/L,2.5 g/L,3.0 g/L,3.5 g/L 进行实验,探讨不同 TPP 质量浓度对载药壳聚糖微球包封率的影响.

1.2.3.4 搅拌转速对载药壳聚糖微球包封率的影响

实验保持壳聚糖质量浓度 3.0 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L,TPP 质量浓度 2.0 g/L 不变,以搅拌转速分别为 700 r/min,1 000 r/min,1 300 r/min,1 600 r/min,1 900 r/min 进行实验,探讨不同搅拌转速对载药壳聚糖微球包封率的影响.

1.2.3.5 涡流空化时间对载药壳聚糖微球包封率的影响

实验保持涡流出口压力 0.3 MPa,壳聚糖质量浓度 3.0 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L,TPP 质量浓度2.0 g/L 不变,以涡流空化时间分别为 5 min,10 min,15 min,20 min,25 min 进行强化实验,探讨不同空化时间对载药壳聚糖微球包封率的影响.

1.2.3.6 涡流出口压力对载药壳聚糖微球包封率的影响

实验保持涡流空化时间 25 min,壳聚糖质量浓度 3.0 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L,TPP 质量浓度2.0 g/L 不变,以涡流出口压力分别为 0.1 MPa,0.2 MPa,0.3 MPa,0.4 MPa,0.5 MPa 进行强化实验,探讨不同涡流出口压力对载药壳聚糖微球包封率的影响.

1.2.4 响应面优化设计

根据单因素试验结果可知,壳聚糖质量浓度(A),MIT 浓度(B),TPP 质量浓度(C),搅拌转速(D)对传统方法制备壳聚糖微球的包封率影响都比较显著,故选择这4个因素作为自变量,以壳聚糖微球包封率为响应值,根据Box-Behnken试验设计原理进行响应面设计,试验因素与水平编码如表1所示.

1.2.5 载药壳聚糖微球的包封率测定

用离心机将制备的载药壳聚糖微球乳液进行固液分离,离心机的转速保持12 000 r/min,20 min后取出上清液,用紫外分光光度仪对上清液中的MIT 浓度进行测定(λ=273 nm),算出微球的包封率,计算公式如下[17]

微球的包封率=((m1-m2)/m1)×100%

其中,m1为总的MIT量,m2为游离的MIT量.

表1 变量设计
Tab.1 Variable design

1.2.6 载药壳聚糖微球的体外释放

在透析袋中放入一定质量的载药壳聚糖微球,然后把放入缓冲溶液中的透析袋在恒温振荡器中振荡,保持37℃恒温,每过一段时间取定量的缓冲溶液对MIT的浓度进行检测,算出微球的包封率,计算出甲基异噻唑啉酮的累积释放率,同时添加等量的新的缓冲溶液,以保持原溶液的总体积不发生变化.计算公式为[17]:

式中:V0——缓冲溶液的总体积,Ct——每个时间段测定的MIT浓度,V——每次取样的体积,E——微球的包封率,W——MIT总的加入量,V'——添加的微球乳液体积,V——溶液的总体积.

2 结果与讨论

2.1 壳聚糖质量浓度对载药微球包封率的影响

图2 是壳聚糖质量浓度对载药微球包封率影响的趋势图.由图2可以看出,随着壳聚糖质量浓度的增大,壳聚糖微球对MIT的包封率先增加后减少.这是因为随着壳聚糖质量浓度的增加,形成微球的数量也相对增加,微球的载药量也随之增加.但是,微球的载药量并不会随着壳聚糖的增加而一直增加,因为随着壳聚糖的增加,溶液的黏度会增大,这不利于微球的形成.

图2 壳聚糖质量浓度对载药微球包封率的影响
Fig.2 Effects of chitosan concentration on entrapment efficiency

图3 MIT浓度对载药微球包封率的影响
Fig.3 Effects of MIT concentration on entrapment efficiency

2.2 药物MIT浓度对载药微球包封率的影响

图3 是MIT浓度对载药微球包封率影响的趋势图.由图3可知,随着MIT浓度增加,包封率先是快速增加,最后变化不大.这是由于MIT浓度较小时,在溶液中壳聚糖成球时接触MIT的几率小,所以当浓度增加时,可以增加微球成球时接触MIT的几率.浓度从0.50 mmol/L增加到1.0 mmol/L时,微球的包封率虽然降低了,但微球载药量是增加的,只是载药量增加的程度没有药量增加的程度大.

2.3 TPP质量浓度对载药微球包封率的影响

图4 是TPP质量浓度对载药微球包封率影响的趋势图.由图4可知,随着TPP质量浓度的增加,壳聚糖微球的包封率也在增加,这是由于壳聚糖过量,微球的数量随着TPP质量浓度的变大也相对增加,从而使得包裹的药物量增加.但是,当壳聚糖消耗到一定程度时,包封率就不会随着TPP质量浓度的增加而增加.

2.4 搅拌转速对载药微球包封率的影响

图4 三聚磷酸钠的质量浓度对载药微球包封率的影响
Fig.4 Effects of TPP concentration on entrapment efficiency

图5 是搅拌转速对载药微球包封率影响的趋势图.由图5可知,随着转速的增加,壳聚糖微球的包封率先是快速增加,最后变化不大.这是由于当转速较小时,MIT与TPP组成的混合溶液加入到壳聚糖溶液中,不能快速的混合均匀,壳聚糖在大量的TPP作用下,快速聚集,形成球状的壳聚糖,只能使局部的MIT被吸收.随着转速的增加,MIT与TPP组成的混合溶液加入到壳聚糖溶液中,被快速混合均匀,形成壳聚糖微球.

2.5 涡流空化时间对载药微球包封率的影响

图6 是空化时间对载药微球包封率影响的趋势图.由图6可知,随着空化时间的增加,壳聚糖微球的包封率先是快速增加,最后变化不大.这是由于水力空化具有强化混合的作用,使溶液快速混合,充分反应.当空化时间达到20 min时,壳聚糖微球的包封率随空化时间的延长呈现缓慢增大趋势,这一结果说明壳聚糖微球对MIT药物的包埋基本达到饱和状态,此时壳聚糖微球的包封率基本保持在48.32%.

图5 搅拌转速对载药微球包封率的影响
Fig.5 Effects of rotating speed concentration on entrapment efficiency

图6 空化时间对载药微球包封率的影响
Fig.6 Effects of cavitation time on entrapment efficiency

图7 涡流出口压力对载药微球包封率的影响
Fig.7 Effect of outlet pressure of swirling cavitation on entrapment efficiency

2.6 涡流出口压力对载药微球包封率的影响

图7 是涡流出口压力对载药微球包封率影响的趋势图.由图7可知,随着压力的增大,壳聚糖微球的包封率先增大后减小,壳聚糖微球的包封率最大时达到46.31%.这是由于压力较小时,MIT与TPP组成的混合溶液加入到壳聚糖溶液中,不能快速的混合均匀,使一些壳聚糖不能形成微球,成絮状物,不能很好地吸附药物;当压力过大时,会使形成的壳聚糖微球破裂,把所含的药物重新分散到溶液中.

2.7 响应曲面设计及实验结果

使用Design-Expert 8.0软件,按Box-Behnken原理设计实验,以载药微球的包封率为指标,设计4因素3水平(共29个实验点,5个中心点)的响应面试验,试验设计及结果见表2.

表2 试验设计及结果
Tab.2 Test design and result

利用Design-Expert软件对表2实验数据进行回归拟合,得到壳聚糖微球包封率对以上4个因素的二次 多 项 回 归 模 型 为 : 包 封 率 =36.90+6.04A+3.28B+0.017C+0.075D+3.47AB-0.20AC-0.25AD-0.17BC-0.34BD+0.050CD-7.00A2-11.57B2-0.95C2-0.84D2.

对上述模型进行显著性检验和方差分析,结果见表3.

由表3可知,回归模型的P<0.000 1,表明该回归模型的回归效果极为显著;失拟项P>0.05,即模型失拟项不显著,说明模型是合适的.模型的校正决定系数为0.911 4,说明所得模型方程与选择的各独立变量之间有较好的相关性;R2=0.955 7,说明该模型拟合程度较好,试验误差小,可以利用该模型分析和预测实验结果.

响应面模型的显著性分析结果表明,A,B,A2,B2对制备载药壳聚糖微球包封率的影响极为显著 (P<0.01),AB对载药壳聚糖微球包封率的影响显著(P<0.05),由此可以说明各影响因素对载药壳聚糖微球包封率的影响不是简单的线性关系.另外,根据P值的大小,可得到各因素对壳聚糖微球包封率影响的强弱顺序为:A>B>C>D.

表3 回归模型方差分析结果
Tab.3 Analysis of variance of regression model

注:* 表示差异显著(P<0.05),** 表示差异极显著(P<0.01)
Note: *indicates significant differences(P<0.05),**indicates extremely significant differences(P<0.01)

对二元多次回归模型进行分析并求解,通过软件模拟分析得到涡流空化强化制备载药壳聚糖微球的最佳工艺条件为: 壳聚糖质量浓度为 3.44 g/L,MIT 浓度为 0.71 mmol/L,TPP 质量浓度为 2.66 g/L,转速为1 417 r/min,模型预测载药壳聚糖微球的包封率达到最大约为38.008%.考虑实际操作情况,确定载药壳聚糖微球制备的最佳工艺参数为:壳聚糖质量浓度为3.5 g/L,MIT浓度为0.50 mmol/L,TPP质量浓度为2.5 g/L,转速为 1 500 r/min.

为了检验制备模型方程的合适性和有效性,按照载药壳聚糖微球制备的最佳工艺参数进行验证试验.重复 3 次,壳聚糖微球的包封率为 38.01%,37.79%,37.12%,其平均值(37.64%)与模型的预测值(38.01%)的差值仅占预测值的0.97%,与预测值接近,说明该模型可以较好地反映出传统离子凝胶法制备载药壳聚糖微球的包封率.

2.8 涡流空化的强化效果

在单因素试验和响应面试验设计优化传统离子凝胶法制备工艺的基础上,涡流空化强化载药壳聚糖微球制备采用如下工艺参数:壳聚糖质量浓度3.5 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L,TPP 质 量浓 度为 2.5 g/L,涡流空化出口压力 0.3 MPa,控制空化时间分别为 20 min,25 min,30 min 和 35 min,将所制得微球的包封率与传统离子凝胶法优化制备微球的包封率进行比较.

由表4可知,传统方法和涡流空化法制备在相同的20 min时,传统离子凝胶法优化制备微球的包封率为37.64%,涡流空化法强化制备壳聚糖微球的包封率为50.33%.这一结果说明涡流空化法比传统方法优化后制备微球的包封率提高了12.69%.由此可知,涡流空化是强化壳聚糖微球制备的一种有效方法.

表4 涡流空化和传统方法的比较
Tab.4 Comparison between swirling cavitation and the conventional method

2.9 涡流空化强化制备载药壳聚糖微球的体外释放规律

由图8可知,涡流空化强化制备壳聚糖包裹MIT的微球在水介质中MIT的累计释放率随时间延长呈增大趋势,即载药壳聚糖微球在水介质中整体上呈现缓慢释放的现象.载药壳聚糖微球在10 h内MIT的累计释放率迅速增大,这说明载药微球的MIT释放速度较快;随着释放时间的延长,MIT释放的速度越趋缓慢,在60 h左右MIT累积释放率达78.79%,曲线趋于平缓,这说明MIT药物基本释放完全.以上结果说明,涡流空化强化制备的载药壳聚糖微球表现出良好的缓释特性.

图8 涡流空化强化制备载药壳聚糖微球的体外释放规律
Fig.8 In vitro release of enhancement preparation of drug-loaded chitosan microspheres by swirling cavitation

3 结论

1)利用Design-Expert试验设计软件,通过响应面法建立了传统离子凝胶法制备壳聚糖微球的数学模型,优化了制备工艺条件,得到了载药壳聚糖微球制备的最佳工艺参数为:壳聚糖质量浓度3.5 g/L,MIT浓度 0.50 mmol/L,TPP 质量浓度 2.5 g/L,搅拌转速 1 500 r/min,搅拌时间 20 min,载药壳聚糖微球的包封率可达 37.64%;

2)涡流空化强化载药壳聚糖微球制备工艺参数:壳聚糖质量浓度 3.5 g/L,MIT 浓度 0.50 mmol/L,TPP质量浓度为2.5 g/L,涡流空化20 min,空化出口压力0.3 MPa时,微球的包封率达50.33%,比传统法优化后制备微球的包封率提高了12.69%.说明涡流空化是强化壳聚糖微球制备的一种有效方法.

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Study on enhancement preparation of chitosan drug-loaded microspheres by swirling cavitation

LIU Bao-biao1,2,3,ZHANG Kun-ming1,2,3,HUANG Yong-chun*1,2,3,HUANG Cheng-du1,2,3,YANG Feng1,2,3,REN Xian'e1,2,3
(1.School of Biological and Chemical Engineering,Guangxi University of Science and Technology,Liuzhou 545006,China;2.Guangxi Key Laboratory of Green Processing of Sugar Resources(Guangxi University of Science and Technology),Liuzhou 545006,China;3.Key Laboratory for Processing of Sugar Resources of Guangxi Higher Education Institutions(Guangxi University of Science and Technology),Liuzhou 545006,China)

Abstract:In order to study the enhancement preparation of drug-loaded chitosan microspheres by swirling cavitation,the optimal conditions of preparation of drug-loaded chitosan microspheres by conventional ioniccrosslinking method,and the release of drug-loaded chitosan microspheres by swirling cavitation in vitro were investigated.Based on the single factor experiment and four-factor and three-level response surface methodology,the effects of chitosan concentration,methylisothiazolinone (MIT)concentration,tripolyphosphate(TPP)concentration,stirring speed on entrapment efficiency of chitosan microspheres were studied.The results showed that the optimum technological conditions were as follows∶chitosan concentration 3.5 g/L,MIT concentration 0.50 mmol/L,TPP concentration 2.5 g/L,stirring speed 1 500 r/min,stirring time 20 min,and the entrapment efficiency could be up to 37.64%.On the basis of the optimal technological conditions,the swirling cavitation was introduced to enhance preparation of drug-loaded chitosan microspheres,and the cavitation time was kept for 20 min,the outlet pressure of swirling cavitation was kept at 0.3 MPa,then the entrapment efficiency could be up to 50.33%,which increased by 12.69%than that obtained by the optimized conventional ionic-crosslinking method.The accumulation of drug releasein vitro for drug-loaded chitosan microspheres prepared by swirling cavitation could be up to 78.79%after 60 h.Compared with the conventional ionic-crosslinking method,it is concluded that the enhancement preparation of drug-loaded chitosan microspheres by swirling cavitation is an effective method.

Key words:swirling cavitation;chitosan microsphere;encapsulation efficiency

中图分类号:O636.1

文献标志码:A

(学科编辑:黎 娅)

文章编号:2095-7335(2017)03-0052-09

DOI:10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2017.03.008

收稿日期:2017-03-29

基金项目:国家自然科学基金项目(31160472);广西高等学校高水平创新团队及卓越学者计划项目(桂教人〔2014〕7号);广西高校糖资源加工重点实验室开放基金项目(2016TZYKF04);广西科技大学博士基金项目(校科博Z04)资助.

* 通信作者:黄永春,博士,教授,研究方向:生物资源化工技术与过程强化,E-mail∶huangyc@yeah.net.